Neuron新发现：从胆碱能中间神经元到多巴胺能纤维的“突触样轴突—轴突”信息传递
纹状体内胆碱能和多巴胺能信号之间的相互作用在奖赏、激励以及运动学习中有着重要的作用，它们的功能失调也会导致帕金森病（PD）样改变。
之前的研究显示，纹状体胆碱能中间神经元（CINs）可以激活中脑多巴胺能神经元轴突上的烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs），促进多巴胺（DA）的释放。然而之前的大部分研究只关注到CINs可以促进DA释放，但是并没有关注胆碱能传递是如何直接影响多巴胺能轴突的兴奋性。
Zayd K教授团队据此进行了相关的研究，并将其成果“Synaptic-like axo-axonal transmission from striatal cholinergic interneurons onto dopaminergic fibers”于2022年8月发表于Neuron 杂志。
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1.啮齿类和灵长类动物多巴胺能轴突上记录到的自发性烟碱兴奋性突触后电位（EPSPs）的特征
该团队使用穿孔膜片钳技术检测小鼠背内侧纹状体多巴胺能轴突末端（分离于轴突主干）的阈下电压动态变化，发现多巴胺能轴突阈下膜电位存在EPSP样去极化，轴突EPSPs（axEPSPs）是幅度小，快速，相位性的事件，每分钟发生事件的中位数是51.2次，振幅中位值是1.49mV，上升时间中位值是17.2ms，以及衰减时间的中位值是32.7ms。
axEPSPs可以被乙酰胆碱（Ach）拮抗剂（DhβE以及四甲双环庚胺）完全抑制。为了检测axEPSPs是否是来自于CIN介导的传递，因此该团队将胆碱乙酰转移酶（ChAT）-Cre小鼠和多巴胺转运体（DAT）-Cre小鼠杂交，使用光遗传技术处理，发现光刺激CINs会产生类似的上述改变。
此外，抑制nAChRs的α6亚基可以大幅度抑制axEPSPs。在恒河猴壳核中也检测到与上述类似的结果（图1）。
图1.多巴胺能轴突记录到的自发烟碱axEPSPs
2.Ach向多巴胺能轴突突触样传递的证据
之前的研究显示，CINs的轴突末端并没有突触样结构，但是胆碱能轴突和多巴胺能轴突之间存在着很多相互靠近的膨体，因此推测信息可能是通过缓慢、剂量依赖性的弥散传递的。在没有动作电位（AP）驱动下，典型突触前结构的单个囊泡释放可以被记录为微型突触后事件。
该团队使用河豚毒素（TTX）阻断钠离子依赖的APs后，再检测自发axEPSPs是否存在以验证CINs和多巴胺能轴突之间是否存在着突触样的信息传递。结果显示，TTX阻断后，仍然观察到微型烟碱axEPSPs，且可以被DhβE阻断，其上升时间没有明显变化，但幅度明显降低，衰减也更快（图2）。
图2.多巴胺能轴突记录到的自发“微型”烟碱axEPSPs
由于纹状体是表达胆碱酯酶（AchE，可以促进Ach的分解）最多的脑区，为了检测CINs与多巴胺能轴突之间的突触样传递是否受到AchE的调节，该团队使用AchE抑制剂抑制Ach的分解，发现axEPSPs的动力学明显发生变化，其上升时间变长，自发放电频率短暂的增加。
但是其尖峰振幅明显降低，这与预期结果完全相反，在排除了CINs上存在的Ach毒蕈碱受体接受Ach导致的抑制囊泡释放原因之后，其具体的原因还有待进一步研究（图3）。
图3.axEPSPs的动力学受AChE的限制，但振幅不受AChE的限制
3.axEPSPs可以导致多巴胺能轴突自发AP的产生
上述实验说明CINs轴突产生的Ach是通过调节DA能轴突的阈下电压来调节DA释放的。此外，该团队还在实验中发现，一部分轴突（19/118）记录显示烟碱axEPSPs总是伴随着自发的轴突APs出现。
在这19个轴突记录中，发现63个自发轴突APs，其中45个AP中，轴突的出现与axEPSP的去极化重叠，大多数峰值出现在其上升阶段，其他18个AP发生在没有任何可分辨的axEPSP的情况下，表明AP的主动传播超过了阈下axEPSP被动衰减的点。总之，上述结果说明axEPSPs可以诱发自发的全或无式的APs（图4）。
图4.多巴胺能轴突可以被烟碱axEPSPs诱发产生自发AP
结 论
纹状体内的胆碱能轴突可以和多巴胺能轴突进行独立于胞体和树突的轴突-轴突突触样信息交流，产生类似于突触去极化样的axEPSPs，同时axEPSPs可以诱发自发APs的形成。
参考文献
Kramer et al., Synaptic-like axo-axonal transmission from striatal cholinergic interneurons onto dopaminergic fibers, Neuron (2022), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.07.011.
编译作者：KK（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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